Krupskaja vokste opp i en aristokratisk familie med en far som var offiser og mor som var av landeieradel. Med tiden mistet faren sin posisjon og måtte ta strøjobber og fabrikkarbeid. Krupskaja fikk dermed innblikk i andre forhold enn det barn av aristokratiet vanligvis gjorde.

Krupskaja gikk på et gymnas for kvinner i St. Petersburg. Hun var skoleflink og ble tidlig inspirert av Lev Tolstojs teorier om læring og livsførsel, som vektla nøkternhet, elevenes individualitet og det individuelle forhold mellom lærer og elev. Etter eksamen jobbet hun fem år som lærer på en utdanningsinstitusjon for industriarbeidere i St. Petersburg.

I St. Petersburg deltok hun i studiesirkler hvor hun ble introdusert for marxismen og hvor hun møtte Lenin, sannsynligvis i 1894. Et par år senere ble de begge arrestert og dømt til eksil i Sibir. Krupskaja søkte om tillatelse til å tilbringe oppholdet sammen med Lenin i Sjusjenskoje. Et bryllup ble arrangert slik at de kunne være sammen, og den 10. juli 1898 giftet de seg.

Tre år senere ble de løslatt, og reiste til Europa hvor de levde i forskjellige land i til sammen 17 år. Krupskaja var lenge involvert i produksjon og distribusjon av den russisk-marxistiske avisen Iskra (Gnisten), som var avgjørende for oppbyggingen av det kommunistiske partiet. Hun hadde ansvar for korrespondanse, kryptering av brev med mer. «Hun var i sentrum av det organisatoriske arbeidet», skrev partifellen Lev Trotskij. «…i hennes rom var det alltid en lukt av svidd papir fra de hemmelige brevene hun varmet opp over ilden for å lese».

Under revolusjonen i 1905 vendte ekteparet tilbake til Russland, men da revolusjonen mislyktes, søkte de dekning i Finland. I 1907–1908 dro de sørover og slo seg ned i Paris i Frankrike. Herfra hjalp Krupskaja Lenin med å organisere bolsjevikpartiet, og i 1912 ble hun sekretær for partiets sentralkomité. Parallelt med dette fortsatte hun arbeidet med å utvikle en marxistisk pedagogisk teori.

Etter at bolsjevikene tok makta under oktoberrevolusjonen i 1917, spilte Krupskaja en viktig rolle i å utforme utdanningspolitikken i den nye Sovjetstaten. «Utdanning» inkluderte ikke bare skoler, men også voksenopplæring, overvinnelse av analfabetisme, bibliotekutvikling, utvikling av den kommunistiske ungdomsbevegelsen Komsomol og barneorganisasjonen Ungpionerene.

Krupskaja ble leder av komiteen for opplysningsvirksomhet, og var Sovjetunionens viseminister for utdanning i tiårsperioden 1929–1939. I tillegg var hun sekretær og organisator for sentralkomiteen i kommunistpartiet i flere perioder. Hun var også aktiv i Zjenotdel, kommunistpartiets kvinneavdeling.

To år etter Lenins død i 1924 ble Krupskaja med i Lev Trotskijs «venstreopposisjon» mot Josef Stalin som Lenins etterfølger. Stalin på sin side satte i gang systematiske kampanjer for å sverte hennes navn. Krupskaja måtte med bitterhet se på at hennes ideer om skolereform led nederlag, og den tradisjonelle kunnskapsskolen ble gjeninnført.

Gjennom 1930-årene var hun aktivt engasjert i arbeidet med barn og ungdom i Ungpionerene og Komsomol. Hun viet mye av sin tid til skriving av både artikler, pamfletter og bøker. Krupskaja skrev en rekke pedagogiske verk og utgav i 1935 Minner om Lenin i to bind.

• Vladimir Lenin
• Zjenotdel
• Den russiske revolusjon
• Sovjetunionens historie

• Clements, Barbara Evans (1997). Bolshevik Women
• Krupskaya, Nadezjda Konstantinovna (1970). Reminiscences of Lenin
• Rappaport, Helen (2009). Conspirator: Lenin in Exile