Ved utbruddet av første verdenskrig i 1914 var Papen militærattaché i Washington. Han måtte forlate USA på grunn av sine forbindelser med tysk sabotasjevirksomhet der. Fra 1920 var han medlem av det katolske sentrumspartiets gruppe i den prøyssiske landdagen.

I juni 1932 avløste han Heinrich Brüning som rikskansler. Ved et kupp avsatte Papen den sosialdemokratiske regjeringen i Preussen, og gjorde et mislykket forsøk på å få Adolf Hitler til å tre inn i regjeringen. Papen gikk av som rikskansler i november 1932.

Da Paul von Beneckendorff Hindenburg utnevnte Hitler til rikskansler 30. januar 1933, ble Papen visekansler og rikskommissær for Preussen. Ved Hitlers aksjon mot SA-lederen Ernst Röhm 30. juni 1934 («de lange knivers natt») ble et par av Papens nærmeste medarbeidere myrdet. Etter dette spilte ikke Papen lenger noen sentral politisk rolle. Han var sendemann (ambassadør) i Wien i 1934–1938 og i Ankara i 1939–1944.

Papen ble frifunnet av Nürnbergdomstolen i 1946 for anklagen om krigsforbrytelser, men ble i 1947 dømt til åtte års tvangsarbeid av en tysk domstol. Han ble benådet i 1949.

Papen utgav sine memoarer i 1952.

• Rikskanslere i Tyskland
• Nürnbergprosessen
• Tysklands historie